Хипербилирубинемии при новороденото. Хемолитична болест.

Хипербилирубинемии при новороденото. Хемолитична болест

Повишените стойности на билирубин в серума се означват като хипербилирубинемия

Нормални стойности на билирубин:

При здрави доносени деца:

• Към 48 час – около 120µmol/l;
• 3-4 ден 170 – 239µmol/l;
• 5-10 ден – бавно намалява до норма –до 17µmol/l;

При недоносени новородени: 

• Около 6 ден – 205µmol/l;
• Продължителността е различна, нивата на билирубин може да се задържат над нормата през първия месец.

Хипербилирубинечията може да бъде:

• Индиректна(неконюгирана);
• Директна(конюгирана);
• Смесена

В периода на новороденото най-често се касае за индиректна билирубинемия.

Тя се свързва със състояния, при които има повишено разрушаване на еритроцити:

• Физиологична жълтеница;
• Жълтеница от майчината кърма;
• Тежки инфекции – сепсис;
• Хемолитична болест на новороденото, при кръвногрупова несъвместимост;
• Вродени дефекти на еритроцитите;
• Нарушения в свързването конюгацията на билирубина, улавянето от черния дроб или излъчването от чернодробните клетки;

Директната хипербилирубинемия се дължи на:

Чернодробно увреждане (инфекции, въздействие на токсични вещества);

Вродени малформации – нарушения в структурата на жлъчните пътища  , Муковисцидоза,  вродени нарушения на метаболизма.

През първите няколко дни след раждането повечето новородени имат високи стойности на билирубина, без наличие на болестна причина. Това е т.нар. физиологична жълтеница. Появява се на втори-трети ден от раждането, Появата на жълтеница през първите 24 часа след раждането е патологична. Не се наблюдава хепатоспленомегалия, повишеният общ билирубин е за сметка на индиректната фракция, т.е. директната фракция е в нормални стойности. При новородените клинично изявена жълтеница се наблюдава при стойности на билирубина над 5-7 мг%.  
 
Причините за физиологичната жълтеница са:  
физиологичната хемолиза, която от своя страна се дължи на големия брой еритроцити и по-краткото им време на полуживот.
Намалени възможности за свързване на индиректния билирубин с албумините при новороденото;  
 Незрелост на чернодробния метаболизъм на билирубина, а именно: ниска ензимна активност на глюкуронил трансферазата, нарушена екскреция на билирубина;  

  Повишен ентеро-хепатален кръговрат на билирубина, причинен от липсата на анаеробни чревни микроорганизми и наличие на висока активост на ензима бета-глюкуронидазата в червата на новородените.  
Физиологичната жълтеница е доброкачествено състояние, самоограничаващо се, свързано е с нормалното развитие на кърмачетата, не налага лечение. При доносени продължава до 15 дни, стойностите на билирубина достигат 220 мкмол/л. При недоносените, при които освен по-висока степен на незрелост на черния дроб се наблюдава и хипогликемия, ацидоза, ниско серумно ниво на албумини, продължителността на жълтеницата е 21-28 дни, билирубинът достига 257 мкмол/л.   
Повечето случаи на физиологична жълтеница изискват внимателно наблюдение, проследяване на серумния билирубин. Във всеки случай на жълтеница със стойност на билирубина над 250 мкмол/л, бързо нарастващ по часове, се налага търсене на причината. Жълтеница с продължителност повече от 15 дни, изисква уточняване.  
 
Причини за неонатална индиректна хипербилирубинемия  :
І. Увеличена продукция на билирубин  
1. Хемолитичните анемии налагат бърза и точна диагноза. Основна причина са АВО- и Rh-несъвместимост. Наблюдават се съответно в 25% и 12% от нормалните бременности. Други по-редки причини са : микросфероцитоза, дефицит на глюкозо-6 фосфат-дехидрогеназа. При сепсис хемолизата се дължи на бактериалните ендотоксини.  
2. Някои лекарства, като вит. К, даден във висока доза, пеницилин и цефалоспорини, предизвикват хемолиза и съответно повишена продукция на билирубин.  
3. Неонаталната полицитемия, наблюдавана при децата на майки с диабет, фето-фетална трансфузия (при близнаци), забавеното завързване на пъпната връв са състояния, свързани с натрупване на билирубин, който трябва да се екскретира след раждането. Диагнозата се обмисля посредством анамнезата.  
4. Екстравазираната кръв, както е при кефалхематома, при мозъчен кръвоизлив и хематом допринася за повишеното и продължително образуване на билирубин. Диагнозата се поставя при прегледа на кърмачето.  
ІІ. Намален подвоз на билирубина към черния дроб  – това са тежки състояния при новородените, налагащи диагноза и лечение в специализирано неонатологично отделение – например дясна сърдечна недостатъчност, респираторен дистрес синдром, тромбоза на в. порте, сепсис.  
ІІІ. Нарушено конюгиране на билирубина. Осъществява се от ензима глюкуронил-трансфераза, чиято активност определя времето на поява, продължителността и прогнозата на неонаталната хипербилирубинемия.  
1.   Синдромът на Crigler-Najjar се характеризира с високо-степенна жълтеница , гърчов синдром и тежко неврологично увреждане в резултат на развилия се керниктер. При тип І има пълна липса на ензима, прилагането на фенобарбитал е без ефект. Прогнозата е фатална. Единствена възможност за лечение е ранната, преди неврологичното увреждане, чернодробна трансплантация, чрез която се доставя липсващия ензим. При тип ІІ лечението с фенобарбитал намалява значително нивото на билирубина, клиничният ход е по-благоприятен.  
2.   Синдромът на Gilbert се характеризира с лекостепенно намалена активност на ензима, билирубинът не надвишава 3 мг%, наблюдава се фамилност. Лечението с фенобарбитал е ефективно. Диагнозата се поставя в по-късно време, при повтарящи се епизоди на индиректна хипербилирубинемия.  
3.   Жълтеница от майчина кърма се наблюдава често при новородените, стойностите на билирубина обикновено не са високи. При около 2% от кърмените деца се наблюдава продължителна (2-8 седмици) умерена хипербилирубинемия,при добро наддаване на тегло и липса на други патологични симптоми. Установено е, че голям брой хормонални и ензимни фактори, ненаситени мастни киселини, съдържащи се в майчината кърма, могат да потискат временно активността на ензима глюкуронил-трансфераза. В много редки случаи се налага трайно прекъсване на кърменето.  
4.   Глад, висока чревна обструкция. При новородените и кърмачетата, които не се хранят или имат заболяване, протичащо с чревна обструкция (напр. пилорна стеноза, атрезия на червата, забавено отделяне на мекониум), индиректната хипербилирубинемия се дължи на два фактора: липса на глюкоза, необходима за конюгирането на билирубина, както и на обратната перисталтика, която засилва ентеро-хепаталния кръговрат. При недоносените ензимът е все още незрял поради общата незрялост. Лечението е това на основното заболяване, оперативно, пълноценно перорално хранене, допълнително парентерално хранене.  
5.   Посредством неонаталния скрининг вроденият хипотиродизъм се открива и лекува навреме.  
6.   Не малко са лекарствата, които потискат активността на ензима. Следва да се имат предвид гентамицин, диазепам, окситоцин, хлорамфеникол. Необходима е внимателна преценка на показанията за употреба.  
 
Втората голяма група хипербилирубинемии  се дължи на повишена директна фракция на билирубина. В ранния си стадий тези състояния могат да се изявят с предимно индиректна хипербилирубинемия, но в повечето случаи директната фракция бързо се повишава и се задържа. Тези заболявания, обикновено чернодробни, могат да се проявят и при новородените, но персистират и след неонаталния период, оказват значително и много по-различно влияние върху здравето и живота на децата в сравнение с най-честите причини за неонатална индиректна хипербилирубинемия. Кърмачетата с директна хипербилирубинемия, открити в неонаталния период, се насочват бързо към специализиран център по детска гастроентерология и хепатология.   
 
Хемолитична болест

Хемолитичната болест на новороденото се дължи на имунен конфликт между майката и плода поради антигенна несъвместимост по Rhesus (Rh) или ABO кръвногруповите системи.

. Основен антиген в Rh система е D антигенът. При RhD (-) майка и RhD (+) плод в майчиния организъм се изработват анти Rh (анти-D) антитела от клас IgG, които преминават през плацентата в плода и предизвикват тъканна хемолиза.

Първата бременност протича обикновено без имунен конфликт, но при всяка следваща бременност титърът  на антителата в майката нараства, те разрушават еритроцитите на плода –  възниква имунна хемолиза.

Клиничните прояви започват  часове след раждането с различно изразен иктер и анемия. Установява се хепатоспленомегалия При много тежък иктер необратимо се увреждат базалните и централните ядра на главния мозък от отлагане на билирубин в тях (ядрена жълтеница). Новороденото е в тежко състояние с неврологична симптоматика и затруднено дишане. Ако преживее, детето остава с трайни дефекти във физическото и умственото си развитие. Най-тежката форма може да причини интраутеринна смърт на плода.

За профилактиране на заболяването е въведена профилактика на бременните ( от 1969г във Великобритания) с

Анти D имуноглобулин на всички Rh отр. бременни на 28 и 34 гс  по 500 UI