Агресивни и индолентни нехочкинови лимфоми

При нехочкиновият лимфом липсват характерните за Хочкиновият лимфом : Reed – Sternberg cells. Тумор произлизащ от лимфоцитите( Б и Т- лимфоцитите).

Лимфни органи.

Първични( централни) лимфни органи:

• Костен Мозък, Тимус

Вторични ( периферни) лимфни органи:

• Лимфни възли, слезка, лимфна тъкан асоцирана със стомашно- чревният тракт, с трахео- бронхиалната система и др.

Лимфните възли са малки лимфни органи, разположени по дължината на потока на лимфните съдове. Често са на групи. Те са основните места за образуване на лимфоцити. Имат филтърна система за улавяне на бактерии и други чужди тела. Впоследствие чуждите тела биват погълнати от бели кръвни клетки( макрофаги).

По повърхността на лимфния възел се намира хилус, вдлъбнато място, в което влизат и излизат кръвоносните съдове на възела и изнасящите лимфни съдове. Лимфата се внася в лимфния възел чрез аферентни съдове – vassa afferentia, които завършват на различни места от повърхността на възела. Изнасящите еферентните съдове – vassa efferentia, са малко на брой и с по – голям калибър.

Антителата( имуноглобулини – 5 типа):

• IgM – произвежда се най- първи при отговор към Антиген.
• IgG – най- застъпен – 80 % от всички класове серумни имуноглобулини
• IgA – основен  имуноглобулин в секретите( гастроинтестинален тракт).
• IgD и IgE – включени в късните реакции на свръхчувствителност.

Какво представляват лимфомите?

Неоплазми на лимфната тъкан, дължащи се на абнормна пролиферация на Б- и Т – лимфоцитите. Типично започват от лимфните възли и ангажират основно тях. Пролифериращите клетки са клонални и могат да бъдат в различни стадии на развитие. В- клетъчните лимфоми са по- чести от Т- клетъчните .

Етиология на Малигнените лимфоми:

• Инфекциозни причинители.

Еpstein – Bаrr вирус	Болест на Хочкин, Дифузен Б- едроклетъчен лимфом.
HIV инфекция	Различни лимфоми
HTLV-1	T- клетъчни лимфоми
Helicobacter Pylori	MALT – лимфом на стомаха
Borrelia Burgdorferi	Кожен лимфом
Hepatitis C	B- дребноклетъчен лимфом
Human Herpes – 8	Миелом,Плазмобластен,Болест на  Castleman, след трансплантационен

Лимфомите се разделят на Хочкинови и Нехочкинови:

• При Хочкиновите лимфоми имаме лимфоцитно предоминиране, нодуларна склероза, смесен целуларитет, лимфоцитно изчерпване.
• Нехочкиновите се делят на индолентни и агресивни.

Индолентни	Агресивни
Бавно развитие/прогресия.	Бързо развитие/прогресия
Ранна генерализация.	Изолирани туморни маси
Малки, меки лимфни възли.	Големи, в пакети лимфни възли
Спленомегалия( по- често).	Спленомегалия( рядко)
Ранно ангажиране на костният мозък.	Късно ангажират костния мозък.
Предимно у възрастни.	Предимно у млади
Трудно лечими.	Напълно лечими

Различията се основават на вида на малигнените клетки- при индолентните лимфоми те са близки по размери до нормалните лимфоцити, по-лесно се “откъсват” и циркулират в кръвта – бързо разпространение!!!

Стадии на лимфомите: Анн – Арбор скала

Определят колко е напреднало заболяването.

Първи стадий – туморът обхваща една група лимфни възли, при втори стадий – две или повече групи лимфни възли, но разположени само от едната страна на диафрагмата, при трети стадий – групи лимфни възли, разположени от двете страни на диафрагмата, или ангажиране на слезката, а при четвърти стадий(най-напредналият), освен лимфните възли са ангажирани(инфилтрирани) костният мозък и/или различни органи(бял дроб, черен дроб.тестиси,кожа и пр).

 Агресивни нехочкинови лимфоми:

1. Дифузен Б- едроклетъчен лимфом – най-чест
2. Анапластичен лимфом
3. Мантелно-клетъчен лимфом
4. Лимфом на Бъркит
5. Т- клетъчен прекурсорен лимфом
6. Други, по-редки.

Молекулярно-генетични изследвания (FISH и PCR)

Повтарящи се генетични аномалии:

• t(14: 18)/BCL-2 – при фоликуларен лимфом
• t(11: 14)/ BCL -1 – при мантелноклетъчен лимфом
• t(3:14)/ BCL- 6 – при дифузен Б- едроклетъчен лимфом
• t( 8: 14)/ cMYC – при лимфом на Бъркит
• t(2:5)/ ALK-NPM при анапластичен едроклетъчен лимфом

Индолетни нехочкинови лимфоми:

• Фоликуларен лимфом
• Дребноклетъчен лимфоцитен лимфом/Хронична лимфоцитна левкемия
• Маргинално-зонов лимфом, включително спленален и така нареченият МАЛТ лимфом
• Плазмоцитен миелом
• Лимфоплазмоцитен лимфом( Макроглобулинемия на Waldenstrom)
• Трихолевкемия( косматоклетъчна левкемия)
• Микозис фунгоидес

Фоликуралният лимфом започва и се развива в герминативният център на лимфният фоликул. Туморните клетки произхождат от Б- лимфоцитите. Съставлява 25 % от всички нехочкинови лимфоми при възрастните. Туморната тъкан се състои от центроцити и центробласти. В зависимост от процентното  съотношение между центроцити и центробласти – 3 степени: 1,2,3степен. Най-благоприятна- 1 степен бавен ход, пациентът може само да се наблюдава –  Watch and Wait.

Причина за поява на фоликуларният лимфом:

Транслокация между 14-та и 18-та хромозома, при което генът BCL2 от хромозома 18 се пренася върху хромозома 14, близо до гена за производство на тежки вериги. Близостта на двата гена е причина за свръхпроизводство на BCL – 2 протеин. BCL – 2  протеинът потиска апоптозата.

Фоликурален лимфом – клетъчен строеж:

• Центроцити – малки или средно големи клетки с вгънати ядра
• Центробласти – големи клетки с овално ядро и няколко нуклеоли, разположени по периферията му.

Лимфомните клетки могат да излязат в периферната кръв – левкемизация:

• Най- често при поставяне на диагнозата пациентът е вече в 3-ти или 4-ти клиничен стадий.
• В 50 % – инфилтрация на костен мозък
• Склонност за трансформация в агресивен лимфом, най-често дифузен едроклетъчен

Клинична картина:  Фоликуларен лимфом.

Анамнеза:

•  неразположение, усещане за разтрисане;
• Конституционални симптоми( един или повече): немотивирано повишена температура >38 градуса, обилно нощно изпотяване, загуба на тегло.
• В някои случаи – установяване от пациента на туморни маси по шията, под мишниците или  в ингвиналните области.

Обективно изследване:

• Разпространена лимфаденомегалия – малки,неболезнени, несрастнали, еластични лимфни възли
• Спленомегалия
• Фебрилитет

Лечение на фоликуларният лимфом:

• Локализирани стадии 1/2

• При степен 1 – наблюдение
• Rituximab + Bemdamustine –  златен стандарт

Напреднали стадии на заболяването:

• Химио-имунотерапия – комбинация на rituximab с cyclophosphamide, doxorubucin, vincristine, prednisone ( R- CHOP) – 6-8 цикъла.
• При постигане на ремисия и лоша прогноза – обсъждане за автоложна трансплантация.

Поддържащо лечение с rituximab за 2 години след постигане на ремисия – удължава ремисията и преживяемостта!!!

CD20 антиген: отлична мишена за терапевтичните моноклонални антитела (МАТ) – Стабилен върху Б-клетъчната повърхност, което позволява здраво свързване на МАТ. Счита се, че допринася за растежа на Б-клетките, пролиферацията, диференциацията и активирането им.

Контрол на ефективността от лечението при фоликуларният лимфом: позитронно- емисионна томография(PET)

Дребноклетъчен лимфоцитен лимфом/ Хронична лимфоцитна левкемия (ХЛЛ)

Най-честата левкемия при възрастни( 25% от всички левкемии).

Злокачествено заболяване с натрупване на зрели, но имунологично некомпетентни лимфоцити. Различно клинично протичане и прогноза, преживяемост средно 3 до 10 години. Пик на заболяваемост: 60-70г възраст. Доказана наследствена предизпозиция!

Произход на ХЛЛ: от герминативния център на лимфният фоликул.

Кариотипът при ХЛЛ е нестабилен.

Кариотип е съвкупността от броя, морфологичните особености и големината на хромозомите на даден вид. Кариотипът е видов белег.

Кариотипът на човека се състои от 46 хромозоми.

Той се предава на дъщерните клетки след всяка митоза.

Генетични промени при ХЛЛ – срещат се в 80% от случаите и са определящи за преживяемостта.

Морфология на ХЛЛ : малки, “зрели” лимфоцити, Гумпрехтови сенки

Клинична картина на ХЛЛ:

В началото липсват симптоми – продължително безсимптомно протичане. Може да се диагностицира случайно при изследвания по друг повод.

• Симптоми: увеличени множество групи лимфни възли( генерализирана лимфаденомегалия!!! ); спленомегалия; анемия.
• Кръвна картина: левкоцитоза с абсолютна  лимфоцитоза.
• Прогресия: Костно-мозъчно увреждане с анемия, тромбоцитопения; повишена чувствителност към инфекции.
• Хипо-гамаглобулинемия с имунен дефицит – по изразена с напредване на болестта.
• Усложнения: Автоимунни заболявания; трансформация в агресивен лимфом ( Синдром на Рихтер ).

 Диагностика на ХЛЛ.

•  Доказване в периферната кръв на клон от малки лимфоцити със специфичен фенотип:  CD19+, CD5+,CD23+

• Те носят имуноглобулини само с капа или само с ламбда леки вериги.
• Същият клон се установява в костният мозък чрез морфологично и имуно-хистохимично изследване( огнищна или дифузна инфилтрация)
•  В лимфните възли левкемичният клон се доказва след биопсия
• КТ определя броя на засегнатите лимфни възли и размерите на слезката.

ХЛЛ – лечение и прогноза.

• Консервативно!
• Моноклонални анти CD20 антитела.
• Химиотерапия + анти CD20 антитела.
• Нови, таргетни молекули: Imbruvica, Venetoclax и др.
• Първа(начално) и втора (при резистентност/рецидив) линии лечение.

Прогноза: Средна преживяемост до 10 години. Смъртта обичайно е резултат от инфекция.